中药饮片GMP附录解读

       第一条本附录适用于中药饮片生产管理和质量控制的全过程

       新增条款；中药制剂前处理也是生产中药饮片的过程，中药材不能直接用于投料提取，制剂用的饮片规格可以和药典规定的规格不一致，药典规定的规格是临床处方的饮片规格。
       中国药典:中药饮片—系指药材经过炮制后可直接用于中医临床或制剂生产使用的处方药品。
       第二条  产地趁鲜加工中药饮片的，按照本附录执行
       趁鲜加工中药饮片的纳入中药饮片生产管理，对加工过程进行质量评估。
       第十一章   术 语   
       产地趁鲜加工中药饮片：指在产地用鲜活中药材进行切制等加工中药饮片，不包括中药材的产地初加工，如叶、草、皮类、花类等植物类药材，采收后尽可能趁鲜加工成饮片，以减少重复加工时浪费药材和损失有效成分。
       食品药品监管总局、工业和信息化部、农业部、商务部、卫计委、工商总局、林业局、中医药管理部《关于进一步加强中药材管理的通知》（2013）208号产地初加工：产地初加工是指在中药材产地对地产中药材进行洁净、除去非药用部位、干燥等处理，是防止霉变虫蛀、便于储存运输、保障中药材质量的重要手段（药典一部凡例总则17条：药用部位及采收季节、产地加工等，均属药材的来源范畴）
     工信发[2013]929号，地方政府要支持建设地产药材中药饮片加工园区，引导尚不具备取证条件且有一定加工技术的个体加工户向园区集中，按照法律法规及有关规定组织生产。
       第三条  民族药参照本附录执行。    
民族药：少数民族使用的、以本民族传统医药理论和实践为指导的天然药物，称为民族药，具有鲜明的地域性和民族传统。如藏药、傣药、蒙药、彝药等。
       第四条  中药饮片的质量与中药材质量、炮制工艺密切相关，应当对中药材质量、炮制工艺严格控制；在炮制、贮存和运输过程中，应当采取措施控制污染，防止变质，避免交叉污染、混淆、差错；生产直接口服中药饮片的，应对生产环境及产品微生物进行控制。
       第五条  中药材的基源应符合标准，产地应相对稳定。
（新增条款，《中国药典》一部 凡例 总则 十七：药材原植（动）物的科名、植（动）物名、药用部位及采收季节、产地加工等，均属药材的来源范畴。矿物药注明类、族、矿石名、主要成分）
       第十一条  质量保证和质量控制人员应具备中药材和中药饮片质量控制的实际能力，具备鉴别中药材和中药饮片真伪优劣的能力。
       第十二条  从事中药材炮制操作人员应具有中药炮制专业知识和实际操作技能；从事毒性中药材等有特殊要求的生产操作人员，应具有相关专业知识和技能，并熟知相关的劳动保护要求。
       第十三条  负责中药材采购及验收的人员应具备鉴别中药材真伪优劣的能力。
       第十四条  从事养护、仓储保管人员应掌握中药材、中药饮片贮存养护知识与技能。
       第十五条  企业应由专人负责培训管理工作，培训的内容应包括中药专业知识、岗位技能和药品GMP相关法规知识等。
       第十六条  进入生产区的人员应进行更衣、洗手；进入洁净区的工作服的选材、式样及穿戴方式应符合通则的要求；从事对人体有毒、有害操作的人员应按规定着装防护，其专用工作服与其他操作人员的工作服应分别洗涤、整理，并避免交叉污染。
注：红粉与红升丹是同物异名（红氧化汞） 应为27种
       2010版中国药典第一部中收载了19个品种，现在药典和地方标准中没有的，原则上不能再使用，如砒霜、砒石、生藤黄、红娘虫、青娘虫、雪上一枝蒿在2010版药典中未收入
       从事对人体有毒、有害操作的人员应按规定着装防护，其专用工作服与其他操作人员的工作服应分别洗涤、整理，并避免交叉污染
       有普通饮片、毒性饮片的，建议分别设置洗衣间
特殊药材及饮片的干燥方法：
       低温干燥：当归、薄荷；
       阴干：细辛、槟榔（饮片）、徐长卿；
       晾干：黄莲（饮片）、大黄（饮片）
       荆芥洗净，润透，50度烘1小时，切段，干燥；
       第十九条  直接口服饮片的粉碎、过筛、内包装等生产区域应按照D级洁净区的要求设置，企业应根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。 
（增加微生物控制要求，与2010年修订药品GMP衔接，征求意见中的“参照”修改为“按照”，避免理解歧义。）
       第二十条  毒性中药材加工、炮制应使用专用设施和设备，并与其他饮片生产区严格分开，生产的废弃物应经过处理并符合要求。毒性中药材和饮片等有特殊要求的中药材和中药饮片应当设置专库存放，并有相应的防盗及监控设施。——（原3207修订，增加废弃物处理要求）——专用车间、专用设备、专用设施、专用仓储、专门处理。
       第二十一条  厂房地面、墙壁、天棚等内表面应平整，易于清洁，不易产生脱落物，不易滋生霉菌；应有防止昆虫或其他动物等进入的设施，灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等不得对设备、物料、产品造成污染。
       第二十二条  中药材净选应设拣选工作台，工作台表面应平整，不易产生脱落物。
       第二十三条  中药饮片炮制过程中产热产汽的工序，应设置必要的通风、除烟、排湿、降温等设施；拣选、筛选、切制、粉碎等易产尘的工序，应当采取有效措施，       以控制粉尘扩散，避免污染和交叉污染，如安装捕尘设备、排风设施等
       第二十四条  仓库应有足够空间，面积与生产规模相适应。中药材与中药饮片应分库存放；毒性中药材和饮片等有特殊要求的中药材和中药饮片应当设置专库存放，并有相应的防盗及监控设施。
       第二十五条  仓库内应当配备适当的设施，并采取有效措施，对温、湿度进行监控，保证中药材和中药饮片按照规定条件贮存；贮存易串味、鲜活中药材应当有适当的设施（如专库、冷藏设施）。
       仓储区：灭蝇灯原理：引诱昆虫接近灯管，高压电击或粘住一般建筑物内使用：离地面1.8-2m（昆虫飞行习惯），避免直接面对门或窗，通常以建筑外观察不到灭蝇灯的灯光为宜，以防止吸引建筑外昆虫进入室内
       阴凉：20℃以下
       常温：10℃-30℃
       通常情况低温对物料或产品质量不会产生不良影响，冬天无需将库房温度升至10 ℃以上
       小包装  饮片生产
       小包装规格（国家中医药管理局2011年18 号文件：关于印发小包装中药饮片规格和色标的通知）
       最小包装规格：1g，3g，5g，6g，9g，10g，12g，15g，30g
       同一种包装规格包装材料使用同一种颜色
       第二十六条  应根据中药材、中药饮片的不同特性及炮制工艺的需要，选用能满足生产工艺要求的设备。
       第二十七条  与中药材、中药饮片直接接触的设备、工具、容器应易清洁消毒，不易产生脱落物，不对中药材、中药饮片质量产生不良影响
       第二十八条  中药饮片生产用水至少应为饮用水，企业定期监测生产用水的质量，饮用水每年至少一次送相关检测部门进行检测
       第三十三条  中药饮片应选用能保证其贮存和运输期间质量的包装材料或容器。包装必须印有或者贴有标签，注明品名、规格、产地、生产企业、产品批号、生产日期、执行标准，实施批准文号管理的中药饮片还必须注明药品批准文号。中药饮片规格：中国药典除另有规定外，凡饮片均照本版药典规定的相应方法炮制。“规格”泛指规定的标准、要求或条件；用等级、炮炙、部位、形状表示标示为形状或部位的“片”、“丝”或“根”、“叶”等；标示为等级 “选”、“统”等标示为炮制的“炒”、“炙”等，例：法半夏（复制）、酒续断（酒炙）、甘草（生品、片）、麦冬（生品）。
       第三十五条  中药材、中药饮片应按质量要求贮存、养护，贮存期间各种养护操作应当建立养护记录；养护方法应当安全有效，以免造成污染和交叉污染。
       第三十六条  中药材、中药饮片应制定复验期，并按期复验，遇影响质量的异常情况须及时复验。  (针对无有效期)
       第三十九条  净制、切制可按制法进行工艺验证，炮炙应按品种进行工艺验证，关键工艺参数应在工艺验证中体现。
       净制：净制药材可根据其具体情况，分别选用挑选、风选、水选、筛选、剪、切及泡洗等方法达到质量标准
       切制：药材切制时，除鲜切、干切外，须经浸润使其柔软者，软化处理方法有喷淋、抢水洗、浸泡、润、漂、蒸，切制品有片、段、块、丝等制定的工艺规程（无批量）、操作规程不能证实是经过验证结果确认的，验证记录、工艺规程、生产记录中的参数不一致，无追溯性。验证过程应有影视照片支持。工艺参数、生产条件只有通过验证才能达到最佳的生产状况，如炒制工序中大多采用炒药机进行操作，当前的国家标准、地方炮制规范只规定饮片用文火或武火进行炒制，不同的企业、不同的设备，对文火、武火就有不同的要求，这都需要通过验证才能确定
2010版药典第二增补本药材和饮片检定通则修订：
       1、药材及饮片（矿物类除外）的二氧化硫残留量不得超过150mg/kg.
       2、山药、天冬、天花粉、天麻、牛膝、白及、白术、白芍、党参、粉葛十种药材和饮片检查项修订增加二氧化硫残留量检测不得超过400mg/kg.
       第四十四条  应当对从中药饮片生产和包装的全过程的生产管理和质量控制情况进行记录，批记录至少包括以下内容：
       （一）批生产和包装指令；
       （二）中药材以及辅料的名称、批号、投料量及投料记录；
       （三）净制、切制、炮炙工艺的设备编号；
       （四）生产前的检查和核对的记录；
       （五）各工序的生产操作记录，包括各关键工序的技术参数；
       （六）清场记录；
       （七）关键控制点及工艺执行情况检查审核记录；
       （八）产品标签的实样；
       （九）不同工序的产量，必要环节物料平衡的计算；
       （十）对特殊问题和异常事件的记录，包括偏离生产工艺规程等偏差情况的说明和调查，并经签字批准；
       （十一）中药材、中间产品、待包装产品中药饮片检验记录和审核放行记录。
       规定要求“写你所做的，做你所写的，记你所做的”。
       问题：未根据企业实际制定文件，缺乏可操作性；
       第四十五条  净制后的中药材和中药饮片不得直接接触地面。中药材、中药饮片晾晒应有有效的防虫、防雨等防污染措施——新增晾晒，原净制后的中药材不得露天晾晒，考虑晾晒为中药饮片传统炮制和养护方法
       第四十六条  应当使用流动的饮用水清洗中药材，用过的水不得用于清洗其他中药材。不同的中药材不得同时在同一容器中清洗、浸润。
       第四十七条  毒性中药材和毒性中药饮片的生产操作应当有防止污染和交叉污染的措施，并对中药材炮制的全过程进行有效监控。
       第四十八条  中药饮片以中药材投料日期作为生产日期.
       第四十九条  中药饮片应以同一批中药材在同一连续生产周期生产的一定数量相对均质的成品为一批。
       第五十条  在同一操作间内同时进行不同品种、规格的中药饮片生产操作应有防止交叉污染的隔离措施考虑大部分中药饮片生产厂拣选、切片、包装等都为大操作间，存在不同品种同时进行生产的情况
       第五十一条 中药材和中药饮片应按法定标准进行检验。如中药材、中间产品、待包装产品的检验结果用于中药饮片的质量评价，应经过评估，并制定与中药饮片质量标准相适应的中药材、中间产品质量标准，引用的检验结果应在中药饮片检验报告中注明。
 （明确要全检，同时对部分经简单净制或切制饮片，加工过程不影响检验结果的，允许引用中药材、中间产品的检验数据。如对中药材原料作了二氧化硫残留量限度检测，生产的中药饮片可不再检测。允许将中药材、中间产品的检验结果用于中药饮片的质量评价。
       第五十二条  企业应配备必要的检验仪器，并有相应标准操作规程和使用记录；检验仪器应能满足实际生产品种要求，除重金属及有害元素、农药残留、黄曲霉毒素等特殊检验项目和使用频次较少的大型仪器外，原则上不允许委托检验
2010版中国药典----收载中药材593种，其中374种需做含量测定，收载中药饮片822种，有417种需做含量测定，所以高效液相色谱仪不属于使用频次较少的大型仪器，需要配备（十万分之一天平）
       第五十三条  每批中药材和中药饮片应当留样。中药材留样量至少能满足鉴别的需要，中药饮片留样量至少应为两倍检验量，毒性药材及毒性饮片的留样应符合医疗用毒性药品的管理规定。留样时间应当有规定，中药饮片留样时间至少为放行后一年。
（新增条款，对留样要求进行明确。）
       常见问题：未逐批留样，留样量不符合要求等。
       第五十四条  企业应设置中药标本室（柜），标本品种至少包括生产所用的中药材和中药饮片。
问题：混淆标本和留样的概念。留样是物料和产品质量追溯的需要，而标本是用于生药性状对比鉴定的需要，标本室是化验室一部分，与企业产品展览室要区别开。
       第五十五条  企业可选取产量较大及质量不稳定的品种进行年度质量回顾分析，其他品种也应定期进行产品质量回顾分析，回顾的品种应涵盖企业的所有炮制范围。
 新增条款，对质量回顾要求进行明确 。依照标准进行全部项目检验，结果符合规定的药品一定是合格药品吗？——检验不可靠！
       《中国药典》2010版凡例总则第六条规定：“正文所设各项规定是针对符合GMP的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。”
       在非GMP车间生产药品、染色增重等。任何一个与GMP条款的不符合应该与检验不符合规定的分量等同。使用质量标准的前提是生产符合GMP要求！
产品合格的判断手段只有通过生产过程控制合格，而不是检验合格。药品质量是生产出来的，不是检验出来的！所以，中间品只要生产过程有效控制，就可进入下一工序，无须在中间站存放等待检验结果，同样，最后的成品放行不只是全检符合规定，主要是生产过程控制——生产现场、生产记录。企业检验重点应放在外来的物料控制等。
       第五十六条  下列术语含义是：
       （一）直接口服中药饮片
         指标准中明确使用过程中无需经过煎煮，可直接口服或冲服的中药饮片。《中国药典》（2010版）：人参、三七、鹿茸、羚羊角、雷丸、紫河车等，碾细粉的有“三七粉”、“鹿茸粉”、“羚羊角”
       （二）产地趁鲜加工中药饮片
       指在产地用鲜活中药材进行切制等加工中药饮片。不包括中药材的产地初加工。