货架有效期研究的设计要素及常见问题

来自：九游服务医疗发布时间：2024-02-26 浏览 :614次

导语：货架有效期是产品设计开发过程中不得不考虑的问题，也是产品面向市场至关重要的必须回答的问题。本文结合产品设计开发过程，重点介绍试验参数的选择、观察点设计、批次设计、样本量、模拟运输在老化前还是老化后、CMDE货架有效期共性问题等一些常见的问题，以期为诸君拨云见雾提供点滴参考。

1. 写在前面的话

货架有效期的定义及其重要性

货架有效期是指医疗器械产品在储存和运输过程中保持其预期性能的时间段。这是从生产结束到产品被临床使用前所必须确保的稳定性期间。一旦超出这个期限，产品的预期功能可能会受到影响，其安全性和有效性可能不再得到保证。

货架有效期与使用期限的区别

需要明确的是，货架有效期不同于产品的实际使用期限。例如，某些产品可能在标签上声明保证10年的稳定性，但在申请时提供了5年数据的支持，则可以认为该产品的货架有效期至少为5年。

货架有效期研究的关键内容

货架有效期的研究通常涉及两个主要方面：一是产品性能随时间的变化情况，二是包装材料对保持产品无菌状态的影响。在性能研究中，我们会考察产品随着时间的推移是否会出现性能衰退，并不是说出现衰退就不可接受。例如，某些液体产品的成分比例是否会下降。如果这种退化是在可接受范围内，并且满足临床使用和质量控制的要求，那么该产品的货架有效期即可得到确认。

总结而言，货架有效期是确保医疗器械产品在整个储存和运输过程中保持其预期性能的关键指标。它不仅涉及产品的稳定性，还包括包装的无菌保持能力。

2.对于货架有效期研究的理解

货架有效期是医疗器械产品设计开发中的一个关键概念，它通常关联着产品的储存和运输条件。在讨论货架有效期时，人们可能会立即想到实验加速或实时研究，然而，这些只是研究货架有效期的方法之一。实际上，货架有效期并不是一个可以通过单一实验简单解决的问题。也就是说，货架有效期研究并不是单单指实时稳定性试验或加速稳定性试验。

在产品设计开发阶段，我们需要对未来实际储运条件进行考量，如产品的销售地点、运输和储存条件。材料的选择和特性是这些因素中的关键部分，它们将直接影响货架有效期研究的温度设定和思路。

2.1考虑实际储运条件

在考虑货架有效期时，必须考虑实际可能遇到的环境条件。例如，产品在运输过程中是否会遇到极端温度，或者在仓库中是否会有突发的高温情况。这些条件可能会对产品的稳定性造成影响，因此需要在设计时予以考虑。例如，液体类产品在极端低温下是否仍然保持稳定，或者在极端高温下是否仍可使用。

2.2特殊条件下的实验设计

在某些情况下，产品在货架有效期的前端可能会进行额外的实验，如温度循环实验，以观察高温或低温对产品的影响。这种实验设计有助于评估特殊条件对产品稳定性的潜在影响。在货架有效期研究中，这些影响因素应得到综合考虑。

2.3 结合后续内容的观察

货架有效期的研究应该是一个综合的过程，它需要结合产品在整个生命周期中可能遇到的各种条件进行观察和评估。这种全面的方法确保了产品在实际使用中的安全性和有效性。

3.如何选择货架有效期稳定性试验参数？

3.1加速稳定性试验的适用性

并非所有医疗器械都适用于加速实验。加速实验基于阿列纽斯方程，通过提高温度来加速产品老化过程。然而，并非所有材料和产品特性都符合这一经验公式。例如，生物材料如瓣膜和粘弹性材料可能不适用于加速实验。因此，在进行实验设计时，首先需要评估材料是否适合加速稳定性试验。

3.2注册申报与货架稳定性研究要求

在首次医疗器械注册申报时，可采用加速稳定性试验报告进行提交注册（适用的前提下），从而来缩短研发周期。通常审评也在发补中要求申请人提交实时老化的方案。然而，随着产品上市，必须进行实时稳定性研究以验证加速实验结果的适用性。通常在延续注册时也需要提交实时稳定性研究报告。

目前，我国没有对加速稳定性试验的时间进行限定。然而，有些省市局（如上海）对加速实验的时间进行了限定，例如不超过3年或5年。对于货架有效期特别长的产品，加速稳定性试验是否适用也是个值得考虑的问题。

3.3温度的选择

（1）实时稳定性试验

《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》中的规定为可结合预期储存温度范围、已有同类产品历史数据、器械和/或包装材料稳定性数据等设定实时老化温度。

由于器械往往体积较大，不像药品体积小，可以设置控温房，如何有效控温是个问题，因此可考虑平均动力学温度（MKT）。在ASTM的标准中（包装的加速稳定性实验）的预设的实际贮存温度通常为20-25摄氏度。对预期在室温环境下储存的产品开展实时稳定性研究时，根据储存环境温度记录得出的平均动力学温度（MKT）不宜低于中国气候带（亚热带）的平均动力学温度（22℃）[化学药物稳定性研究技术指导原则]，如果MKT≥25℃则更保守。同时我们看下CMDE的回答（2022年）：无源医疗器械货架有效期实时稳定性研究的温度应如何确定？应提交哪些资料？

理论上产品实时稳定性研究的温度一般与储存温度相同，若某些有特殊规定，则优先执行相关规定，如GB/T 11417.8-2012《眼科光学接触镜第8部分:有效期的确定》，该标准明确规定角膜接触镜产品稳定性研究采用的温度为25±2℃。 对于要求常温保存的医疗器械，若无特殊规定，原则上不强制实时稳定性验证温度按照25℃土2℃进行，可依据产品特点提供相应的研究资料。对于保存温度有特殊要求的医疗器械，则应按照其规定温度进行验证研究。

（2）加速稳定性试验

AAT：加速老化时间；RT：实时老化时间；Q10：温度升高或降低10℃的老化系数；TAA：加速老化温度；TRT：预设的实际储存温度环境温度。

探讨加速稳定性试验，都绕不开这个公式。通常Q10一般设定为2；当对医疗器械和包装的材料的评估资料不齐备时，Q10可保守设定为1.8。

同时TAA加速老化温度一般不超过60℃，根据材料的特性一般可设定至50-55℃。这与材料的特性有非常大的关系，并不能一概而论。比如对于降解材料，往往可能不会超过45℃，否则对试验结果有很大的偏差。

关于TRT的设定，基本原则和实时稳定性研究中介绍的设定实时老化温度的原则是相同的。对于预期在室温环境下储存的产品，TRT一般设定在20－25℃之间，选择25℃更加保守一些，可结合说明书/标签中的预期储存温度、同类产品历史数据、材料和/或包装稳定性数据等设定TRT，建议不低于22℃。

3.4 其他影响因素的选择

考虑其他影响产品老化性能的因素，如湿度、光照等因素，以确保在最不利的情况下产品的性能依然可靠。若涉及湿度，通常相对湿度建议为60%±10%。

这里有一点我需要注意，通常我们产品在进行临床试验时，一些严格的临床试验机构往往要求我们撰写一个产品储存的声明，即产品允许储存的湿度是怎么样的，或者说产品允许超过较大湿度的时间是怎么样的，主要目的是确保试验产品在临床试验机构的储存环节下没有问题。

这里如果我们分别开展在不同相对湿度的研究当然是可以的，但往往我们很少这么做，除非产品对于湿度的影响较大。我们不妨采用不同温度和相对湿度、绝对湿度之间的对应关系表进行转化。比如，我们前期已经进行过50摄氏度的加速稳定性试验，试验条件的相对湿度为60%，那么产品是否允许在25摄氏度下90%的相对湿度下储存呢？我想通过此表可以快速得到答案。

4.观察点的设定？

在医疗器械的货架有效期研究中，当年的指导原则(2017)建议设立三个时间点进行观察，这三个时间点构成一个连续的研究序列，即t1、t2、t3。目前最新版的《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》并未进行要求。

指导原则建议的目的是为了通过在不同时间点的观察来评估产品的稳定性。如果在t1时间点产品未能通过稳定性测试，那么继续进行t2和t3的时间点可能就失去了意义。然而，如果研究目的仅是为了完成到t3的观察，那么在中间某个时间点的失败可能就不会被及时发现。

需要强调的是，设定货架有效期的时间点并非强制性要求，也不是必须在货架有效期内提供三个时间点的数据。在注册环节，如果所有相关资料已经完成，且企业仅设定了单一的观察时间点且性能均符合要求，也有获得批准的产品。但对于研发来说，尤其对于新产品，我们还是建议设置3不同观察点，也更有利于我们将来对产品进行设计优化或确保试验成功性(如t2成功t3失败，至少t2满足要求)等方面的考虑。

5. 运输稳定性试验开展的时机，在货架有效期前还是之后进行？

关于稳定运输模拟测试，我们需要确定最佳的测试时机。具体来说，是应该在货架有效期之前还是之后进行测试呢？这个问题并没有固定的答案，需要根据产品的具体情况进行考虑。如果产品在生产完成后立即出厂运输到储运位置，那么在货架有效期之前进行运输模拟测试是合理的。然而，如果产品在生产完成后先存储在库房中一段时间，然后再出厂运输到另一个地点，那么在货架有效期之后进行运输模拟测试也是一种可行的选择。因此运输稳定性测试的时机这取决于分销的方式。

6. 关于批次？

在2017年修订的《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）》中规定验证的医疗器械建议至少包括三个代表性批次的产品，推荐采用连续三批。但这一要求，在2022年修订的《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》中取消了这一要求。

基于此困惑，我从器审中心审评三部程茂波老师在2021年9月的《无源植入性医疗器械货架有效期研究之变化》的培训资料中查询到：

在某些极少数情况下，为了确保产品性能的稳定性和一致性，建议采用连续批次进行评估。例如，在人工晶体的相关标准中，批次概念是被提及的，但这并不意味着终产品的批次划分是唯一的。大家可以查阅相关标准介绍，其中会涉及到材料批和成品批的概念。我们需要根据具体的影响因素来确定是否需要进行多批次的评估。如果产品的性能主要受到材料影响，且材料的性能可能存在变异性，那么进行多批次评估是必要的。然而，对于那些不受批次影响的其他性能指标，可能就没有必要进行多批次处理。

同时在CMDE官网上也找到了相应的回答（2022年的答复）：是否需要提交不同批次产品的稳定性或包装验证等研究资料？

对于大多数医疗器械（非体外诊断试剂）而言，产品的稳定性和有效期通常取决于产品所用原材料和老化机理，如热老化、光老化等。在原材料性能、生产工艺和包装材料保持稳定的情况下，原则上不同批次不应对产品的稳定性和有效性产生影响。因此，是否需要提交不同批次产品的稳定性或包装验证等研究资料应结合产品特点和技术要求统筹考虑，若产品具有特殊性，比如含有生物活性物质等，则可考虑提交不同批次的相关研究资料。其他情况，原则上不强制要求。

7. 关于性能研究与货架有效期T0的关系

货架有效期研究一种常见的接受方式是在产品完成初始稳定性研究后的五年内，持续监测产品的性能是否满足既定要求。另一种方法是将时间点零（T0）的性能数据与五年后的数据进行比较，如果两者之间没有显著差异，也可以认为产品性能稳定。

常常，我们为了节约成本和时间，常常将货架有效期T0时刻的性能指标检测结果引用到性能研究报告当中，这是可以接受的。但需要强调的是，并非所有的性能研究都需要在货架有效期内重复进行。有些性能，如材料的天然属性，不会随时间退化，因此不需要额外的研究。

例如，射线可探测性是金属材料的一个天然属性，它在稳定性研究完成后不会发生变化，因此不需要再次评估。然而，在t0的研究报告中可能没有包含这个测试，但在性能研究中需要包括。注意甄别这些项目并补充检测到对应的性能研究中，避免性能研究报告不完整。

8. 样品型号及数量的要求？

关于样品典型性：所采用的样品应具有典型性，所谓的典型性不是一句话概括说具有典型性，而是通过分析所进行的性能指标逐一进行分析分析其典型性。这一分析与注册检验分析典型性是相似的。

关于样品数量：在2017版的指导原则中要求每一检测项目的检测样品数量以确保检测结果具有统计学意义，但这一要求在2022年的修订版本中删除了相关描述。但保守起见，建议样本量应具有典型性，毕竟一次货架期研究的时间和成本投入是不小的。我们可以可以根据前期测定的数据（如注册检验批次检验结果、工艺验证过程中的相关检测结果）计算某一性能指标的数据水平（分散程度），从而推测所需大致样本量。一般情况，总体标准差未知的，先抽取 A 个产品测试，得出数据算标准差、平均值，再根据公式用 Minitab 进行计算样本量 B，若 A≥B，则不需要补测，反之，补测。因此不同性能指标的标准差不同，需要的最少样本量也会有所差异，这取决于工艺的稳定性。

9. 货架有效期相关的标准或指导原则

无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订）

《化学药物稳定性研究技术指导原则》

YY/T 0681系列标准

ASTM D 4169 《运输集装箱和系统性能测试》

ASTM F 1608 《透气包装材料阻微生物穿透等级试验》

10.货架有效期研究典型共性问题

（1）在60℃条件下进行了终产品的加速稳定性试验，是否可以不限定产品的储运条件？
加速稳定性试验是指将某一产品放置在外部应力状态下，通过考察应力状态下的材料退化情况，利用已知的加速因子与退化速率关系，推断产品在正常储存条件下材料退化情况的试验，因此储运条件同货架有效期具有直接相关性，需限定产品的储运条件。
CMDE审评三部

（2）对于常规超高分子量聚乙烯材料骨科植入产品，YY/T 0772.3中的加速老化试验和产品稳定性研究中的加速老化试验能否相互替代？

对于常规超高分子量聚乙烯骨科植入产品，申请人应在研究资料中参照YY/T 0772.3、YY/T 0772.4、YY/T 0772.5标准中的方法对常规超高分子量聚乙烯材料的稳定性（如老化前后的氧化指数、力学性能）及形态学进行评价，该方法不能模拟出试验条件与产品实时储存老化之间的关系，因此并不能等同于产品稳定性研究。产品稳定性研究中的加速老化试验的试验条件是通过假设材料变质所涉及的化学反应遵循阿列纽斯函数，可推断产品在正常储存条件下材料老化情况，因此，产品的稳定性（包括货架有效期）研究应参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》，提交产品实时稳定性或加速稳定性研究资料。
CMDE审评四部

（3）软性接触镜产品如何延长产品的货架有效期？

因现有注册证及其附件已经载明了软性接触镜产品的货架有效期，应按照许可事项变更程序进行变更。建议参照GB/T 11417.8-2012《眼科光学接触镜第8部分：有效期的确定》开展货架有效期研究。申报时需提供完整的实时老化研究报告。
CMDE审评三部

（4）产品货架有效期缩短，是否不需在许可事项变更申请中再提交技术文件？

虽然产品货架有效期缩短后，产品在储存周期内质量发生变化的风险降低，但注册人在申请许可事项变更时，建议提供合理解释和必要的支持性资料，例如完成实时稳定性试验后发现产品货架有效期应缩短，建议提供该实时稳定性试验验证资料。
CMDE审评三部

（5）透析浓缩物产品有效期应如何确定？

浓缩物稳定性验证建议参考《中国药典》中《原料药与制剂稳定性试验指导原则》药物制剂长期试验要求提交验证资料，并根据该结果确定产品有效期。
CMDE审评五部

（6）透析浓缩物产品应如何开展其稳定性验证研究？

观察所有型号和装量产品，在实际储运包装时，在所选择的南方或北方对应温度和湿度贮存条件下，不同考核时间点的浓缩物稳定性。观察项目应包括技术要求中条款和化学污染物分析。

按照技术要求规定，提供浓缩物在不同考核时间点溶质浓度、不溶性微粒、微生物限度（或无菌）、内毒素等项目的检验结果。干粉应增加溶解时间比较结果。在线使用B干粉产品还应提供至少四个时间点（透析开始时、临床使用时间三等分点、透析结束时）离子浓度、pH值指标的检测结果。不同考核时间点的化学污染物分析建议参考YY 0572《血液透析和相关治疗用水》中检测指标，组方原料中已经包含的化学离子无须检测。
CMDE审评五部

结束语：货架有效期研究不仅仅是一个试验可以解决的问题，不仅仅关注产品本身，还涉及到运输环节。我们需要确保运输过程符合规定的条件。尽管没有像GCP那样具体的要求，但必须按照相关的运输规范进行操作。在整个过程中，产品可能会受到极限温度、颠簸、非预期环境变化等因素的影响。此外，产品出厂后是否有良好的分销控制手段也是我们需要考虑的因素。通过全流程的控制，我们能够确保产品的货架有效期达到预期的要求。这意味着我们不能仅仅依靠单一的实验，如加速实验或实时老化实验来评估货架有效期。如果我们能够接受这个观点，并将其贯穿于整个货架有效期研究，那么这将极大地促进我们对产品货架有效期的理解和控制。

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